Heitor Villa-Lobos bắt đầu học nhạc từ khi lên 6 với cha là một nhà văn và nhạc sĩ tài tử.  Ðược cha khuyến khích, ông học cello, guitar, clarinet và piano.  Năm 11 tuổi thì cha ông qua đời, Villa-Lobos từ đó phải tự mình học hỏi tất cả về âm nhạc. Ngay từ lúc còn rất trẻ, ông đã có thể improvise từ những nhạc khúc nổi tiếng của Brazil, tuy nhiên tác phẩm đầu tay của ông lại là một sáng tác cho guitar tên là Panqueca.  Ông bắt đầu chơi guitar trong những nhóm nhạc nhỏ gọi là "choros", và năm 17 tuổi thì chơi cello trong các hí viện, rạp hát, phòng trà và các ban nhạc lớn nhỏ ở Rio. Cũng vào khoảng thời gian này thì ông được nhân vào Nhạc viện Quốc gia, định theo học khoa sáng tác nhưng chẳng bao lâu sau thì ông bỏ học vì không thích lề lối giảng dạy gò bó.  Suốt 5 năm sau đó, ông đi khắp Brazil, nghiên cứu học hỏi các thể nhạc dân ca, chiêm ngưỡng cảnh đẹp và lối sống ngoạn mục mọi nơi, xem đó như là những chất liệu sẽ mang vào trong những sáng tác của mình

Năm 1918 Villa-Lobos gặp danh cầm piano Artur Rubinstein và sáng tác gia Darius Milhaud.  Cuộc gặp gỡ này cọng thêm với lòng yêu thích nhạc Debussy khiến Villa-Lobos quyết định qua Paris năm 1923.  Ai cũng nghĩ rằng ông qua đó là để nghiên cứu âm nhạc châu Âu, nhưng Villa-Lobos tuyên bố trước rằng sở dĩ ông đi là để trình bày cho các nhạc sĩ châu Âu biết về những gì ông đã làm.  Thực vậy nhạc của Villa-Lobos đã lập tức gây sôi nổi ở Paris và được cả thế giới chú ý đến.

Villa-Lobos sống ở Paris cho đến năm 1929 và trong khoảng thời gian này ông đã gặp Andres Segovia.  Kết quả của những lần gặp gỡ này là những tác phẩm tuyệt vời nhất trong kho tàng âm nhạc guitar do Villa-Lobos sáng tác.

Về lại Brazil, Villa-Lobos đã đóng một vai trò quan trọng trong cuộc vận động cải cách giáo dục toàn quốc.  Năm 1932, ông được bổ nhiệm làm Giám đốc chương trình giáo dục âm nhạc cho cả nước.  Trong vai trò này ông đã cho áp dụng những ý kiến rất mới mẻ về vấn đề giáo dục âm nhạc và đặc biệt chú trọng đến việc phát triển phong trào hát cộng đồng. Năm 1943, để tỏ lòng tri ơn công trình đóng góp của Villa-Lobos về mặt hát hợp xướng, chính phủ Brazil đã mời ông làm Giám đốc Nhạc viện Quốc gia Canto Orfeonico vừa được thành lập.

Villa-Lobos đã nhận được rất nhiều giải thưởng cao quý nhất. Ngoài việc được Thị trưởng thành phố New York tặng giải thưởng về những công trình và đóng góp ngoại hạng, ông còn được nhiều đại học danh tiếng cấp bằng danh dự, và lại được chính phủ Pháp phong chức Officer of the Legion of Honour.  Ông cũng là hội viên danh dự của  Hàn lâm viện Nghệ thuật và Văn học Hoa kỳ và Hàn Lâm viện Santa Cecilia của Ý, đồng thời cũng là chủ tịch Hàn Lâm viện Brazil.

Villa-Lobos đã sáng tác khoảng 2.000 tác phẩm. Những nhạc phẩm nổi tiếng nhất mà ông viết cho guitar là Suite Populaire Brazilienne (viết năm 1912, xuất bản 1955). 12 Bài tập (viết năm 1929, xuất bản 1952), 5 Preludes ( viết năm 1940, xuất bản 1954), và Concerto for Guitar and Small Orchestre ( viết năm 1951)